Das Spiel dauert 6 Runden und unabhängig von der Spieleranzahl besteht jede Runde aus 5 Zügen. Am ersten Zug jeder Runde erscheint ein neues Monster, das einen negativen Effekt und 3 Fluchkarten mit sich bringt. Fluchkarten sind weitere negative Effekte, die von rechts nach links auf den Zugfeldern des Spielbretts gelegt werden. Um das Monster zu besiegen, müssen Spieler alle Fluchkarten innerhalb des fünften Zugs der Runde bannen. Wurden diese Karten nicht gebannt, wenn der Zugmarker ihr Zugfeld erreicht, werden ihre negativen Effekte ausgelöst, die oft den Spielern Wahnsinnkarten geben. Sollten Spieler die Fluchkarten innerhalb des fünften Zugs nicht gebannt haben, wird noch ein weiterer negativer Effekt ausgelöst, der Ihnen das Leben nochmals erschweren wird (beim 6. Monster ist dieser Effekt „Spieler haben verloren”).

Um Flüche zu bannen, müssen Spieler die korrekte Anzahl von Elementen ausgeben. Am Anfang des Spiels bekommt jeder Spieler 12 Elementkarten, die zu einem Deck zusammengemischt werden. Es gibt 4 Elemente (Feuer, Wasser, Luft und Erde) in den Werten von 1 bis 3. Anfangs haben Spieler 11 1er- und nur eine 2er-Elementkarte, aber sie können stärkere Elementkarten kaufen oder als Belohnung für das Bannen von Fluchen bekommen. Elementkarten werden nicht nur verwendet, um Flüche zu bannen, sondern sind auch Ressourcen, die für verschiedene Aktionen ausgegeben werden können. In ihrem Zug können Spieler beliebig viele Aktionen beliebig oft ausführen, solange sie die dafür notwendigen Ressourcen ausgeben können. Es gibt fünf mögliche Aktionen:

• Fluch bannen: Der Spieler gibt die auf der Fluchkarte abgebildeten Elementen aus, um sie abzulegen. Als Belohnung bekommt der Spieler eine 2er-Elementkarte seiner Wahl und legt sie auf seinen Ablagestapel.
• Elementkarte Hinzugewinnen: Der Spieler gibt 2 oder 3 Elemente der selben Art ab, um eine 2er oder 3er-Elementkarte der entsprechenden Art aus der Tischmitte zu kaufen und sie auf seinen Ablagestapel zu legen.
• Wahnsinn kurieren: Der Spieler gibt 2 Elemente eines beliebigen Typs aus, um eine Wahnsinn von seiner Hand oder aus einer Unterstützungszone (siehe unten) zu kurieren und sie auf den Wahnsinnstapel zu legen.
• Neuen Zauber Lernen: Der Spieler gibt 2 Elemente des richtigen Typ aus, um eine neue Zauberkarte zu kaufen und sie vor sich zu legen.
• Zauber wirken: Der Spieler gibt Elemente aus, um einen seiner Zauber zu aktivieren. Jeder Zauber darf nur einmal pro Zug aktiviert werden, dann ist er erschöpft. Erschöpfte Zauber werden am Anfang des nächsten Zuges des Spielers aufgefrischt.

Zauber wirken:
Diese Aktion ist das echte Herzstück von Das Grimoire des Wahnsinns. Jeder Spieler hat anfangs die gleichen 4 Zauberkarten und kann im Lauf des Spiels stärkere Zauberkarten kaufen. Der Aktivierungspreis eines Zaubers kann 1, 2 oder 3 Elemente der selben Art sein, aber Spieler dürfen bis zu dreimal überzahlen, um den Zauber zu verstärken. Auf allen Zauberkarten steht nämlich zumindest eine Variabel in weiß. Bei der Verstärkung wird die Zahl der Variabel mit zwei oder drei multipliziert, je nach dem wie viel man überzahlt hat. Die vier Basiszauber sind:
• Wachstum: 1 Erde. Ziehe (1) Karte.
• Verbrennung: 1 Feuer. Banne (1) Karte von deiner Hand.
• Telepathie: 1 Luft. Ein anderer Spieler führt (1) Aktion aus.
• Eis: 1 Wasser. Lege (1) Karte von deiner Hand in deine Unterstützungszone.

Unterstützungszone
Auf jedem Charakterbogen gibt es Platz für 3 Karten. Man darf Karten in diese Zone nur mit gewissen Zaubern (wie Eis) legen. Karten in der Unterstützungszone können von allen Spielern verwendet werden. Wenn eine Karte so verwendet wird, kommt sie auf den Ablagestapel des Besitzers.

Spieler müssen ihre Zauber – wie Eis und Telepathie – kombinieren, um die Herausforderungen des Spiels zu überwinden. Stärkere Zauber haben komplexere Effekte, die sehr starken Combos auslösen können. Auch wenn ein Problem unlösbar scheint, steckt die Lösung oft im Detail und man muss nur die richtigen Zauber in der richtigen Reihenfolge aktivieren.