Lift Off thematisiert, wie der Name schon sagt, das Thema Weltraumfahrt. Irgendwann in ferner (oder naher?) Zukunft sind die Menschen soweit, um andere Planeten zu besiedeln, ja sogar unbewohnbare Planeten bewohnbar zu machen (Stichwort Terraforming).

Am Anfang werden die zehn Planetenkarten so auf dem Tisch verteilt, dass man mit jedem seiner Nachbarn bestimmte Planeten gemeinsam hat. Man streitet sich mit den Mitspielern, die neben einem sitzen, um die Besiedelung dieser Planeten.

Das Spiel läuft in zwei Phasen ab.
1. Phase: Karten anlegen.
Die Spieler halten ihre Karten als Stapel auf der Hand. Alle decken die oberste Karte auf und legen sie gleichzeitig an Planeten an. Kann man nicht anlegen, so schiebt man die Karte unter den Stapel , um sie eventuell später einzusetzen.

Jeder Spieler hat blaue Karten, welche die Fracht des Raumschiffes darstellen. Es gibt aber auch Sicherheitsmodule, Energietanks, Solarmodule und Siedler. Diese Karten müssen als erstes an einen Planeten angelegt werden. Danach benötigt man eine Lift Off Karte. Erst dann darf man rote Karten anlegen, welche die Befehle an die Astronauten darstellen. Dabei muss man darauf achten, dass man rechtzeitig die nötige Ausrüstung (blaue Karten) anlegt, sonst bringen einem die roten Karten gar nichts. Terraforming beispielsweise benötigt drei Energietanks, Erzabbau und ein Erzvorkommen auf dem Planeten usw.
Die erste Phase endet, sobald der erste Spieler keine Karten mehr hat.

Zweite Phase: Die Abwicklung der Planetenmissionen.
Dabei wird jeder Planet einzeln betrachtet. Die beiden Spieler, die um den Planeten konkurrieren, nehmen ihre Karten auf die Hand und gehen jede Karte einzeln durch. Dies ist wichtig, da die Reihenfolge entscheidend ist. So kann es passieren, dass man auf Erzabbau gesetzt hat, aber bevor man noch damit beginnen kann, hat der Gegenspieler das ganze Erz ausgebeutet. Wer auf dem Planeten die Mehrheit an Siedlern hat, bekommt Punkte für die Besiedlung.

Gewonnen hat, wer nach der Wertung aller zehn Planeten durch Besiedlung und Erzabbau die meisten Punkte erreicht hat.