Wie schon beim großen Bruder Florenza aus dem Jahre 2010 versucht jeder Spieler als Oberhaupt die Geschicke einer bedeutungsvollen Familie im Florenz der Renaissance zu lenken. Es gilt die besten Künstler jener Zeit unter Vertrag zu nehmen, um die geschichtsträchtigen Monumente der Stadt zu verschönern, Werkstätten und Gebäude zu errichten und mit Hilfe diverser Gilden die eigene Macht zu festigen.



Nach der Vorbereitung der Auslage, bei der diverse Material-, Künstler- und sonstige Karten ausgelegt werden, verläuft das Spiel über fünf Runden, die aus jeweils vier Phasen bestehen. Alle Phasen müssen vollständig durchlaufen werden, bevor die nächste Phase eintritt.



Nach dem Auslegen neuer Künstler- und Monumentkarten ziehen alle Spieler die so wichtigen Florenzakarten, wobei bestimmte eigene bereits gebaute Gebäude die erlaubte Anzahl der zu ziehenden Karten erhöhen. Zentrales Element von Florenza: The Cardgame ist die dritte Phase, in der jeder Spieler mindestens vier Aktionen ausführt. Er darf dabei aus jeweils acht verschiedenen Möglichkeiten auswählen. Neben dem Bau von Gebäuden und Monumenten, für die entsprechende Materialkarten abgegeben und eventuell passende Künstler eingestellt werden müssen, stehen auch vielfältige Möglichkeiten zur Verfügung, um überhaupt an notwendige Materialien und Geld zu gelangen. Weiters können wie beim Brettspiel Künstler und Monumente reserviert werden, um sie vor dem Zugriff der Mitspieler zu schützen. Wer diese dann allerdings bei Spielende noch besitzt, ohne sie eingestellt oder gebaut zu haben, kassiert satte Minuspunkte. Neben den vier Aktionen, die jeder Spieler machen darf, sorgen bestimmte Gebäude oder Prediger im Besitz eines Spielers für zusätzliche Aktionen.



Haben alle Spieler die ihnen zustehenden Aktionen ausgeführt, wird die Auslage bereinigt, in dem nicht gebaute Monumente und nicht eingestellte Künstler abgeworfen werden. Jeder Spieler darf eine seiner Florenzakarten behalten, die restlichen kommen ebenfalls auf den Ablagestapel. Nach dem Erhalt des für alle Spieler gleichen Grundeinkommens gibt es für jeden noch eine zusätzliche Materialkarte, die der Startspieler - auch "Hauptmann des Volkes" genannt - bestimmen darf. Außerdem schütten gebaute Werkstätten und Wohngebäude für deren Besitzer zusätzliches Einkommen aus. Nach der Bestimmung des neuen Startspielers und der Auffrischung der Zentralkarten endet eine Runde. Nach der fünften gespielten Runde ist Schluss und die anschließende Wertung bestimmt den Sieger. Hierbei erhalten die Spieler u. a. Siegpunkte für erbaute Gebäude, eingestellte Künstler, Gilden und Materialien. Abzüge gibt es für reservierte Monumente und Künstler, die nicht zum Einsatz kamen.